El sistema de juego de Mutants & Masterminds está basada en en Sistema OGL d20, diseñado por Wizards of the Coast, aunque se trata de una versión ampliamente modificada del sistema básico. Las mayores diferencias se engloban en el aspecto de creación de personajes, heridas y daño, puntos de golpe, así como la inclusión de los Puntos de Héroe y, obviamente, superpoderes. Existen otra serie de diferencias, como la eliminación de las clases de personaje y los ataques de oportunidad, una lista de Habilidades modificada, una selección de Dotes muy diferente de la original, y el hecho de que cualquier equipo que posea el personaje se considera parte del personaje y se debe adquirir de manera similar a como se adquieren los poderes.
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